Dopo aver analizzato i processi biochimici e le sequenze immunologiche alla base di processi flogistici e degenerativi del disco intervertebrale, è necessario chiedersi: potrebbe una iniezione in sede radice nervosa al forame di coniugazione vertebrale e a livello del disco intervertebrale, essere responsabili di una flogosi su base autoimmunitaria, in quanto il trauma da ago, ossia lesione iatrogena secondaria? Sì. L’ipotesi che un’iniezione in sede radice nervosa al forame di coniugazione vertebrale e a livello del disco intervertebrale possa scatenare una flogosi su base autoimmunitaria a causa del trauma (ago) iatrogeno che slatentizza un self immunologico a quei livelli anatomici è plausibile e merita seria considerazione.

Ecco i meccanismi potenziali attraverso i quali ciò potrebbe verificarsi.

Rilascio di Antigeni “Sequestrati” (Sequestrated Antigens).

Il nucleo polposo del disco intervertebrale è in una certa misura immunologicamente “protetto” o “sequestrato” dal sistema immunitario. Normalmente, le cellule immunitarie non hanno un accesso diretto a questi componenti. Un trauma da ago durante un’iniezione intradiscale potrebbe danneggiare l’anello fibroso e permettere la fuoriuscita di componenti del nucleo polposo (come proteoglicani e collagene di tipo II) in un ambiente dove possono essere riconosciuti come “non-self” dal sistema immunitario. A livello di radice nervosa e forame di coniugazione è necessario considerare quanto segue. Anche se meno “sequestrati” del disco, i tessuti nervosi e le strutture circostanti nel forame di coniugazione contengono antigeni specifici. Un trauma da ago in questa zona potrebbe rilasciare proteine o altre molecole che normalmente non sono esposte al sistema immunitario in concentrazioni significative o in un contesto pro-infiammatorio. Ne consegue un danno tessutale e rilascio di DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns). Il trauma meccanico dell’ago causa inevitabilmente un danno tissutale locale. Le cellule danneggiate rilasciano molecole endogene chiamate DAMPs (come l’HMGB1, il DNA mitocondriale, le proteine dello shock termico). I DAMPs agiscono come segnali di pericolo per il sistema immunitario, attivando le cellule immunitarie innate (come macrofagi e cellule dendritiche) attraverso recettori come i Toll-like receptors (TLRs). Questa attivazione iniziale può portare alla produzione di citochine pro-infiammatorie e all’infiltrazione di ulteriori cellule immunitarie nel sito dell’iniezione.

Altro punto da esaminare è l’attivazione di cellule coinvolte nel processo immunologico locale.

A livello del forame di coniugazione e potenzialmente anche nelle zone periferiche del disco intervertebrale, risiedono cellule immunitarie come macrofagi residenti e cellule dendritiche. Il trauma da ago e il rilascio di antigeni “sequestrati” o DAMPs possono direttamente attivare queste cellule immunitarie locali. Le cellule dendritiche attivate possono migrare ai linfonodi regionali e presentare gli antigeni “self” (ora percepiti come “non-self” a causa del contesto infiammatorio) ai linfociti T, innescando potenzialmente una risposta autoimmune specifica. Ulteriore punto di indagine è il mimetismo molecolare (molecular mimicry), meno Probabile ma possibile.  In rari casi, un’infezione subclinica o la presenza di molecole esogene introdotte durante l’iniezione (anche se in teoria sterili) potrebbero presentare somiglianze strutturali con antigeni “self” a livello vertebrale. Una risposta immunitaria inizialmente diretta contro questi agenti esterni potrebbe, per mimetismo molecolare, estendersi a colpire anche i tessuti “self” a livello della radice nervosa o del disco.

Da ultimo vanno considerati i fattori che potrebbero aumentare il rischio, a seguito di trauma da puntura (ago) in sede discale e radicolare. Iniezioni ripetute o multiple nello stesso sito potrebbero aumentare il danno tissutale cumulativo e la probabilità di slatentizzare risposte autoimmuni. In fondo qualsiasi tecnica di iniezione è traumatica. Non và trascurata inoltre, la predisposizione individuale, dove alcuni individui potrebbero avere una predisposizione genetica o immunologica a sviluppare risposte autoimmuni. Pazienti con preesistenti condizioni infiammatorie o autoimmuni potrebbero essere più suscettibili a sviluppare una risposta autoimmune secondaria a un trauma iatrogeno.

Avviandoci alle conclusioni, è necessario considerare che l’ipotesi di una flogosi autoimmunitaria scatenata da un’iniezione a livello della radice nervosa o del disco intervertebrale è biologicamente plausibile. Il trauma iatrogeno potrebbe innescare una cascata di eventi che portano al rilascio di antigeni “self” in un contesto pro-infiammatorio, all’attivazione di cellule immunitarie e potenzialmente all’innesco di una risposta autoimmune specifica contro i tessuti locali. È fondamentale considerare questa possibilità nella valutazione di reazioni infiammatorie inattese o persistenti dopo procedure infiltrative a livello vertebrale e continuare la ricerca per comprendere meglio i meccanismi immunologici coinvolti.

Esamino quindi, le basi immunologiche che si attivano a seguito di un danno iatrogeno da ago a livello vertebrale (disco intervertebrale e spazio meningeo/radice nervosa), seguendo una scaletta dettagliata. L’idea che questi ambienti contengano “self immunitari” che vengono “violati” dall’ago è un punto di partenza concettualmente corretto.

Il “self” immunologico di disco e radice nervosa, è sancito dalla loro stessa anatomia, dal loro intimo rapporto anatomo-funzionale, con le meningi.

Mi accingo ora a definire le fasi biochimiche e i momenti salienti dell’alterazione del quadro immunitario, conseguente al trattamento iniettivo intradiscale e intraradicolare.

Prima fase immediata al danno da ago (minuti/ore)

1. Danno cellulare e rilascio di segnali di allarme (DAMPs):
   • L’inserimento dell’ago provoca la lisi e il danneggiamento di cellule locali (cellule del disco, cellule nervose, cellule endoteliali dei vasi sanguigni, fibroblasti, ecc.).
   • Le cellule danneggiate o necrotiche rilasciano molecole intracellulari che normalmente non sono esposte al sistema immunitario, i cosiddetti DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns). Esempi includono:
     • HMGB1 (High Mobility Group Box 1): Una proteina nucleare che, rilasciata all’esterno, agisce come potente chemoattrattante e attivatore di cellule immunitarie.
     • DNA e RNA intracellulari: Riconosciuti da recettori specifici del sistema immunitario.
     • Proteine dello shock termico (HSPs). Queste indicano stress cellulare e possono attivare risposte immunitarie.
     • Frammenti di matrice extracellulare (ECM). La degradazione della ECM rilascia frammenti che possono agire come DAMPs.
     • Uric acid è il prodotto del catabolismo delle purine rilasciato da cellule danneggiate.
2. Attivazione del sistema del complemento:
   • Il danno tissutale può attivare il sistema del complemento attraverso la via alternativa o la via lectinica (in assenza di anticorpi iniziali).
   • L’attivazione del complemento porta alla produzione di:
     • Anafilotossine (C3a, C5a). Queste inducono degranulazione dei mastociti, rilascio di istamina e altri mediatori pro-infiammatori, aumentano la permeabilità vascolare e agiscono come chemoattrattanti per i leucociti.
     • C5b-9 (MAC – Membrane Attack Complex). Può lisare direttamente le cellule, contribuendo al danno tissutale e al rilascio di ulteriori DAMPs.
     • Opsonine (C3b), che facilitano la fagocitosi dei detriti cellulari e dei patogeni (se presenti).
3. Attivazione di cellule immunitarie innate locali:
   • Macrofagi residenti. Presenti nei tessuti, inclusi quelli adiacenti al disco e alle radici nervose, possiedono recettori per i DAMPs (come i Toll-like Receptors – TLRs) e per i componenti del complemento. L’interazione con DAMPs e anafilotossine li attiva a produrre:
     • Citochine pro-infiammatorie, quali TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, che amplificano la risposta infiammatoria locale, aumentano la permeabilità vascolare, reclutano altre cellule immunitarie e sensibilizzano i nocicettori.
     • Chemochine, quali MCP-1 (CCL2), CXCL8 (IL-8), che attraggono monociti e neutrofili nel sito del danno.
   • Cellule dendritiche (DCs) residenti. Similmente ai macrofagi, riconoscono DAMPs e vengono attivate. Le DCs attivate iniziano il processo di maturazione e migrazione verso i linfonodi regionali per presentare gli antigeni ai linfociti T.
   • Mastociti. Sensibili alle anafilotossine e direttamente danneggiati dal trauma, rilasciano rapidamente istamina, serotonina, proteoglicani e altri mediatori che contribuiscono all’infiammazione acuta.

Seconda fase infiammatoria acuta (Ore/Giorni):

1. Reclutamento di leucociti:
   • Le citochine e le chemochine prodotte dalle cellule residenti e dal sistema del complemento creano un gradiente chemiotattico che attira leucociti dal sangue verso il sito del danno.
   • Neutrofili: Sono i primi leucociti a infiltrarsi, fagocitano detriti cellulari e potenziali patogeni (anche se in un contesto sterile, la loro attività può contribuire al danno tissutale secondario attraverso il rilascio di enzimi litici e radicali liberi).
   • Monociti: Vengono reclutati successivamente e si differenziano in macrofagi infiammatori (M1) nel tessuto. Questi macrofagi continuano a produrre citochine pro-infiammatorie e a fagocitare.
   • Linfociti T (limitatamente in questa fase iniziale): Iniziano a essere reclutati, guidati dalle chemochine e dai segnali infiammatori.
2. Presentazione antigenica iniziale:
   • Le cellule dendritiche (DCs) migrate verso i linfonodi regionali iniziano a presentare gli antigeni che hanno captato nel sito del danno. Questo include:
     • Antigeni “self” modificati: Proteine danneggiate o alterate dal processo infiammatorio.
     • Antigeni “self” precedentemente “sequestrati”: Componenti del nucleo polposo o altre molecole normalmente non esposte al sistema immunitario.
     • DAMPs complessati con proteine “self”: Questa complessazione può aumentare l’immunogenicità degli antigeni “self”.

Terza fase. Potenziale sviluppo di autoimmunità (giorni/settimane/mesi):

1. Attivazione dei linfociti T autoreattivi:
   • Nei linfonodi, le DCs presentano gli antigeni ai linfociti T. Se vengono presentati antigeni “self” in un contesto di costimolazione (fornita dai segnali infiammatori e dall’attivazione delle DCs), possono essere attivati linfociti T autoreattivi (cellule T che riconoscono antigeni “self”).
   • Linfociti T helper (Th1, Th17): Possono rilasciare citochine pro-infiammatorie (IFN-γ, IL-17) che amplificano l’infiammazione locale e attivano altre cellule immunitarie, contribuendo al danno tissutale cronico.
   • Linfociti T citotossici (CTL). In rari casi, possono essere attivati a distruggere direttamente le cellule che esprimono gli antigeni “self” bersaglio.
2. Attivazione dei linfociti B e produzione di autoanticorpi (meno probabile in una fase acuta, più rilevante in processi cronici):
   • I linfociti T helper attivati possono fornire “aiuto” ai linfociti B che hanno internalizzato e presentato gli stessi antigeni “self”.
   • Questa interazione può portare alla differenziazione dei linfociti B in plasmacellule, che producono autoanticorpi diretti contro i componenti “self” del disco, delle radici nervose o delle strutture circostanti.
   • Gli autoanticorpi possono contribuire all’infiammazione attraverso diversi meccanismi:
     • Attivazione del complemento (via classica): Portando alla lisi cellulare e al rilascio di anafilotossine.
     • Opsonizzazione che facilita la fagocitosi delle cellule bersaglio da parte dei macrofagi.
     • Citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC). Le cellule con recettori Fc (come le cellule NK) possono uccidere le cellule bersaglio rivestite di autoanticorpi.
     • Formazione di immunocomplessi, che possono depositarsi nei tessuti e attivare ulteriormente l’infiammazione.
3. Instaurarsi di un’infiammazione cronica e autoimmunitaria:
   • Se la risposta immunitaria autoreattiva non viene adeguatamente regolata (ad esempio, per difetti nei meccanismi di tolleranza immunologica o per una persistente esposizione agli antigeni “self” a causa di danni ripetuti), può instaurarsi un’infiammazione cronica.
   • Questa infiammazione cronica è caratterizzata da un infiltrato persistente di cellule immunitarie, produzione continua di citochine e chemochine, danno tissutale progressivo e potenziale sviluppo di autoanticorpi.

Il ruolo degli ambienti “protetti”, quali il disco e gli spazi meningei.

Disco intervertebrale come sito immunologicamente “privilegiato”. Il disco intervertebrale è relativamente avascolare e la sua matrice extracellulare densa limita l’accesso delle cellule immunitarie. Questa “privilegio immunologico” è mantenuto da diversi fattori, tra cui la bassa cellularità, la produzione di fattori immunosoppressori e la limitata espressione di molecole del MHC di Classe II sulle cellule del disco. La violazione di questa barriera da parte dell’ago può esporre antigeni “sequestrati” al sistema immunitario in un contesto pro-infiammatorio, aumentando il rischio di autoimmunizzazione.

Spazio meningeo e radici nervose. Sebbene non strettamente “privilegiati” come il disco, l’ambiente intorno alle radici nervose è comunque delicato e l’introduzione di un ago può causare danno e rilascio di antigeni nervosi. La barriera emato-nervosa periferica (simile alla barriera emato-encefalica) limita l’accesso delle cellule immunitarie ai nervi. Il danno può compromettere questa barriera, facilitando l’infiltrazione immunitaria e potenzialmente l’innesco di risposte autoimmuni contro i componenti nervosi.

Volendo fin qui anticipare conclusioni attraverso una sintesi, diremo che l’iniezione con ago a livello vertebrale, pur essendo una procedura spesso minimamente invasiva, ha il potenziale di innescare una complessa cascata di eventi immunologici. Il danno iatrogeno porta al rilascio di DAMPs e all’attivazione del sistema del complemento e delle cellule immunitarie innate locali. In un secondo momento, questo ambiente pro-infiammatorio può favorire la presentazione di antigeni “self” (inclusi quelli precedentemente “sequestrati” nel disco o nelle strutture nervose) ai linfociti T, con il rischio potenziale di attivare cloni autoreattivi e, in alcuni casi, la produzione di autoanticorpi, portando a una flogosi su base autoimmunitaria. La probabilità e l’entità di questa risposta dipendono da diversi fattori, tra cui la sede e la tecnica dell’iniezione, la predisposizione individuale del paziente e la presenza di eventuali condizioni preesistenti. È indispensabile, inoltre, considerare queste basi immunologiche nella pratica clinica e nella ricerca per ottimizzare le procedure infiltrative e minimizzare il rischio di reazioni avverse, inclusi potenziali fenomeni autoimmunitari. Una considerazione ulteriore è quella che esamina il danno discale, che si verifica per varie cause (senescenza, trauma, patologie concomitanti, …) in grado di slatentizzare una flogosi a livello radicolare e discale in maniera lenta e progressiva. Ma parallelamente, va considerata anche l’evenienza del trauma da ago che accelera i processi di degenerazione discale e conseguente “collasso” della struttura. Il danno da ago diretto al disco è alla radice è un evento molto pericoloso, come ho chiarito nelle pagine precedenti, ma primariamente in quanto in grado di innescare un processo immunologico avverso.

La tua considerazione sul diverso timing e sulla modalità del danno è cruciale per comprendere le potenziali differenze nella risposta immunologica. Un danno acuto e rapido come la penetrazione di un ago può essere significativamente più “dannoso” sul piano immunologico rispetto a un danno discale lento e progressivo, e ci sono diverse ragioni per questo:

1. Rilascio massivo e sincronizzato di DAMPs:

• L’ago, penetrando rapidamente i tessuti, causa la lisi immediata di un numero significativo di cellule nel suo percorso (cellule del disco, fibre nervose, vasi sanguigni, ecc.). Questo porta a un rilascio massivo e simultaneo di un’alta concentrazione di DAMPs (molecole di allarme) nello spazio extracellulare. È come un’esplosione di segnali di pericolo per il sistema immunitario locale.
• Nella senescenza, nel trauma cronico o nelle patologie concomitanti, il danno discale si accumula gradualmente. Il rilascio di DAMPs avviene in modo più lento e frammentato nel tempo e nello spazio. Questo permette al sistema immunitario locale di “gestire” i segnali di allarme in maniera più graduale, attivando meccanismi di clearance e risoluzione dell’infiammazione in modo più efficiente.

2. Contesto Infiammatorio “naif” vs. “pre-attivato”:

• L’introduzione dell’ago avviene spesso in un ambiente tissutale relativamente “naif” dal punto di vista immunologico (a meno che non ci sia già un’infiammazione preesistente). L’arrivo improvviso di un’alta concentrazione di DAMPs innesca una risposta infiammatoria acuta e vigorosa da parte delle cellule immunitarie residenti (macrofagi, mastociti, DCs) che si trovano a dover reagire a un segnale di “pericolo” intenso e inaspettato.
• In un contesto di danno cronico, le cellule immunitarie locali sono spesso già in uno stato di “pre-attivazione” o tolleranza parziale agli antigeni “self” rilasciati gradualmente. Possono esserci meccanismi di down-regulation della risposta immunitaria attivi per prevenire un’infiammazione eccessiva e cronica. L’aggiunta del danno iatrogeno in questo contesto potrebbe sovrapporsi a una risposta già in corso, ma il pattern iniziale di attivazione potrebbe essere diverso.

3. Danno tissutale acuto e necrosi “immunogenica”.

• Il danno meccanico diretto dell’ago può indurre una forma di morte cellulare più “immunogenica”, come la necrosi, che rilascia il contenuto cellulare in modo non controllato, esponendo un ampio spettro di antigeni “self” e DAMPs al sistema immunitario.
• La morte cellulare nel danno cronico può avvenire più frequentemente per apoptosi, un processo più “silenzioso” dal punto di vista immunologico, in cui le cellule si auto-smantellano in modo controllato e i loro frammenti vengono fagocitati dalle cellule immunitarie senza scatenare una forte risposta infiammatoria.

4. Potenziale rottura di barriere anatomiche e vascolari

1. La penetrazione dell’ago può causare una rottura più acuta e significativa di piccole barriere anatomiche e vascolari, portando a un’emorragia locale e all’afflusso rapido di componenti del sangue (incluse proteine del complemento e cellule immunitarie) in un ambiente tissutale che normalmente ne è più isolato (come il disco intervertebrale). Questo “mixing” improvviso di componenti immunologici e antigeni “self” può essere più pro-infiammatorio.
2. La compromissione delle barriere avviene in modo più graduale, permettendo al sistema immunitario di adattarsi e potenzialmente attivare meccanismi di contenimento.

5. Segnali di “pericolo” concentrati nello spazio e nel tempo.

1. L’iniezione concentra il danno e il rilascio di segnali di pericolo in un’area molto limitata e in un breve periodo di tempo. Questa concentrazione spazio-temporale di stimoli pro-infiammatori può superare la soglia per un’attivazione immunitaria più intensa.
2. I segnali di pericolo sono più dispersi nel tessuto e rilasciati gradualmente, il che può portare a una risposta immunitaria più modulata e localizzata.

L’evento acuto e meccanico della penetrazione di un ago in un ambiente come il disco intervertebrale o lo spazio meningeo può rappresentare uno stimolo immunologico più “violento” e potenzialmente più pro-infiammatorio rispetto al danno lento e progressivo. Il rilascio massivo e sincronizzato di DAMPs, la presentazione di antigeni “self” in un contesto di danno acuto e potenziale rottura di barriere contribuiscono a una risposta immunitaria più intensa e con un maggiore rischio di slatentizzare fenomeni autoimmunitari, soprattutto se i meccanismi di risoluzione dell’infiammazione non riescono a contenerla efficacemente e questa è una considerazione importante da tenere presente nella valutazione dei rischi e dei benefici delle procedure infiltrative a livello vertebrale. Inoltre, partendo dal fatto che un trauma da ago scatena un processo flogistico di grande impatto, dobbiamo a mio avviso considerare anche che si potrebbero verificare altri due eventi avversi, che sono l’irritazione delle formazioni anatomiche coinvolte e una possibile infezione, ossia il trasporto in situ di un patogeno.

1. Irritazione delle formazioni anatomiche coinvolte.  

L’introduzione di un ago in spazi ristretti e delicati come il forame di coniugazione (dove transita la radice nervosa) o all’interno del disco intervertebrale può causare un’irritazione meccanica diretta delle strutture nervose, dei legamenti, delle capsule articolari o dello stesso tessuto discale. Ciò si verifica per effetto meccanico, con una stimolazione diretta. Il contatto fisico dell’ago con la radice nervosa può generare dolore neuropatico, parestesie (formicolio, intorpidimento) o debolezza. L’irritazione delle fibre nervose può innescare la liberazione di neurotrasmettitori pro-nocicettivi (come la sostanza P e il CGRP), amplificando la percezione del dolore. Inoltre, vanno considerati i microtraumi ripetuti. Anche se l’iniezione è eseguita con una singola puntura, il movimento dell’ago all’interno dei tessuti per raggiungere il target desiderato può causare microtraumi alle strutture circostanti, contribuendo all’irritazione e all’infiammazione locale. L’iniezione del farmaco o della sostanza (nel nostro caso, ossigeno-ozono) può esercitare una pressione meccanica sui tessuti circostanti, specialmente in spazi confinati come il forame intervertebrale o all’interno di un disco già compromesso. Questa pressione può irritare le terminazioni nervose o le strutture sensibili al dolore. Anche se la sostanza iniettata è considerata biocompatibile, una reazione chimica locale ai componenti della soluzione (anche il solo volume del liquido) può contribuire all’irritazione dei tessuti nervosi o discali. Nel caso dell’ozono, la sua natura ossidante potrebbe teoricamente causare un’irritazione chimica diretta se non adeguatamente dosato e veicolato.

2. Possibile infezione per trasporto in situ di un patogeno).

La procedura rappresenta un rischio ben noto associato a qualsiasi procedura invasiva che violi la barriera cutanea. Durante l’inserimento dell’ago, microrganismi presenti sulla cute del paziente, sulle mani dell’operatore o su strumenti non adeguatamente sterilizzati possono essere trasportati direttamente all’interno dei tessuti profondi, inclusi il disco intervertebrale, lo spazio epidurale o lo spazio intorno alle radici nervose. Se si verifica un’infezione superficiale nel sito di iniezione, questa potrebbe potenzialmente propagarsi ai tessuti più profondi, se non adeguatamente trattata. Inoltre si verifica il rischio aumentato in pazienti immunocompromessi. Pazienti con un sistema immunitario indebolito sono più suscettibili alle infezioni, anche a seguito di procedure minimamente invasive. Le conseguenze sono le infezioni a livello vertebrale che possono essere gravi e difficili da trattare, portando dalla discite, ossia Infezione del disco intervertebrale, ma non trascurando l’evento di una spondilodiscite, con Infezione sia del disco che delle vertebre adiacenti. Inoltre vanno considerati eventi gravi quali la epidurite, ossia l’infezione dello spazio epidurale, che può comprimere le strutture nervose e la meningite, con conseguente infezione delle meningi (più rara in seguito a iniezioni mirate ma teoricamente possibile se la dura madre viene accidentalmente perforata).

È fondamentale considerare non solo la risposta immunologica sterile al danno tissutale, ma anche i potenziali effetti meccanici irritativi diretti sulle strutture nervose e il rischio, seppur minimo con adeguate precauzioni, di introduzione di infezioni.

In sintesi, un’iniezione a livello vertebrale può innescare una cascata di eventi avversi che includono:

1. Flogosi immunomediata, con risposta infiammatoria sterile al danno tissutale e potenziale slatentizzazione di autoimmunità.
2. Irritazione meccanica e/o chimica con stimolazione diretta delle strutture nervose e dei tessuti circostanti.
3. Infezione, a causa di introduzione di patogeni con conseguente infiammazione settica.

Questi tre aspetti sono interconnessi e possono contribuire sinergicamente al quadro clinico del paziente dopo una procedura infiltrativa. Una valutazione accurata dei rischi e dei benefici di qualsiasi iniezione a livello vertebrale deve tenere in considerazione tutti questi potenziali eventi avversi.