Patologie dei tessuti molli nell’apparato     muscolo scheletrico e amiloidosi.

Diagnosticare in maniera corretta una sindrome

del tunnel carpale, può salvare il cuore

Premessa

Sempre maggiori interesse scientifico si concentra in quelle patologie dell’apparato locomotorio dove si intrecciano relazioni sul piano eziopatogenetico tra apparati, parenchimi e ambiti articolari e sempre maggiore è l’attenzione sulle patologie infiammatorie, alla base delle modificazioni immunologiche.

In questo breve contributo le relazioni tra gli accumuli di sostanza amiloide e sindrome del tunnel carpale, ma anche con la sindrome stenotica primitiva e secondaria dello speco vertebrale. Dai riscontri istologici ed istochimici, si propone in questo studio un approccio allargato alla sostanza amiloide ed in particolare alla transtiretina, che avrebbe un ruolo non trascurabile, nel determinare i danni primari.

La diagnosi corretta della sindrome del tunnel carpale, che compete al medico e solo a lui, potrebbe far sospettare una grave patologia del miocardio, anticipandone anche di 10 anni la sua scoperta. Attraverso i medesimi criteri, una stenosi dello speco vertebrale, con il riscontro di amiloide, potrebbe precorrere ed anticipare i tempi di diagnosi di una grave patologia polmonare o epatica.

CROL

CENTRO RIABILITATIVO ORTOPEDICO LANGELLA – www.langella.net

2023

Che vi fosse una relazione tra patologie dei tessuti molli (in linea generale) dell’apparato mio tendineo e peritendineo, ma anche e primariamente di parenchimi quale quello cardiaco, cerebrale, polmonare, era già acquisizione nota, sul piano scientifico, a partire dai primi studi sulla biochimica e sulle sue vie metaboliche della transtiretina. Ed è da qui, da questa molecola, che è necessario partire, per comprendere quella che è la complessa patologia sistemica, legata all’amiloidosi. Questa in una determinata fase può essere responsabile di noxe complesse che sono attinenti ai tendini, alle loro giunzioni, alle guaine ed anche ai tessuti limitrofi.

La transtiretina (TTR) è una proteina che ha un’emivita di 2-4 giorni, con una concentrazione ematica di 15,7-29,6 mg/dL. La sua sintesi primaria avviene nel fegato, ma anche a livello dei plessi corioidei1. Qui, presente nel liquido cefalorachidiano, svolge processi di trasporto molecolare. Nota in passato anche come prealbumina, ha la funzione primaria di trasporto plasmatico, sia della tiroxina, che del retinolo. Quest’ultimo, viene veicolato attraverso un legame equimolecolare con la RBP: retinol binding protein2. Il prodotto TTR-RBT (complesso transtiretina e trasportatore del retinolo) è in grado di veicolare il 90-95% del retinolo circolante ed il 20% degli ormoni tiroidei in circolo.

La particolare emivita della TTR, è utilizzata in biochimica applicata, nelle valutazioni di alcuni parametri dello stato di nutrizione del paziente, ma anche della funzione metabolica del fegato.

1 Piccole quantità di TTR sono secrete anche dal pancreas e dalla retina.

2 Jacqueline Plau, Marcin Golczak, Jisun Paik, Rossana M Calderon, William S. Blaner. Retinol-binding protein 2 (RBP2): More than just dietary retinoid uptake. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2022 Aug;1867(8):159179. doi: 10.1016/j.bbalip.2022.159179. Epub

Da qui le indicazioni alla misurazione del livello di TTR circolante, che possono andare da patologie epatiche, a patologie sistemiche legate alla malnutrizione e patologie sistemiche. In ordine e per fornire indicazioni idonee il dosaggio ematico di TTR, può fornire dati interessanti e misurabili nelle seguenti affezioni: malnutrizione con ridotti apporti proteici, il malassorbimento primitivo e secondario (come nelle enteropatie, celiachia, ma anche nelle gastro ed enteroresezioni). Inoltre nei casi di incremento del catabolismo quali la cachessia, l’AIDS, le neoplasie, l’ipertiroidismo, il Cushing, nelle epatiti ed epatosi, nelle gravi disfunzioni epatiche quali la cirrosi. Variazioni del tasso sierico di TTR sono state rilevate anche nelle patologie infiammatorie

Gli intervalli di riferimento della concentrazione sierica di TTR sono pari a 0,10 – 0,40 g/L. Tuttavia questo valore varia in funzione di quelle condizioni che ho elencato in precedenza, ma sono anche in relazione al genere, all’età. 

Un incremento di TTR, si può constatare nelle seguenti condizioni: assunzione di FANS, assunzione di corticosteroidi esogeni o assunzione di steroidi anabolizzanti, assunzione di fattore di crescita insulino-simile 1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1) esogeno o endogeno, insufficienza renale cronica, disidratazione acuta, posizione ortostatica prima del prelievo ematico. Inoltre nei casi di malattia di Hodgkin, iposideremia, gravidanza e ipersurrenalismo.

Un decremento della TTR si può riscontrare nelle seguenti condizioni: bassi dosaggi ad esempio in giovane età, ma anche nell’anziano, nelle patologie neoplastiche maligne, nelle infezioni batteriche e\o virali, nella stessa infiammazione, nelle condizioni di somministrazioni di IL-6, durante i periodi di assunzione di estrogeni esogeni o endogeni, nel gozzo endemico, nei casi di aumentata permeabilità vascolare, nell’ascite e nel versamento pleurico, nelle emorragie acute, nella sindrome nefrosica.

Alterazioni dei livelli sierici di TTR, sono messi in relazione stretta con l’amiloidosi.

In un lavoro del 20103 sono state classificate ben 9 forme di amiloidosi e tra queste una collegata proprio a TTR: ATTR.

3   Sipe, Jean D.; Benson, Merrill D.; Buxbaum, Joel N.; Ikeda, Shu-Ichi; Merlini, Giampaolo; Saraiva, Maria J.M.; Westermark, Per (2010). Amyloid fibril protein nomenclature: 2010 recommendations from the nomenclature committee of the International Society of Amyloidosis. Amyloid, 17(3-4), 101–104. doi:10.3109/13506129.2010.526812

Per amiloidosi si intende quella malattia connotata dal deposito in sede interstiziale e peri-cellulate di materiale proteico, insolubile e con basso peso molecolare, che viene detto amiloide. L’accumulo dell’amiloide o sostanza amiloidea, ha caratteristiche biochimiche microfibrillari, depositandosi a foglietti e creando un gravissimo danno parenchimale nei tessuti coinvolti dalla noxa. I principali attacchi parenchimali, hanno indirizzato la ricerca a concentrarsi sull’organo e producendo così una classificazione, metabolica e topografica. Oggi distinguiamo:

Amiloidosi AA: amiloidosi infiammatoria, reattiva, secondaria ad infiammazione cronica

Amiloidosi AL: da immunoglobuline, detta anche amiloidosi primaria sistemica

Amiloidosi ATTR: amiloidosi da accumulo di transtiretina e questa viene a sua volta distinta in AF, ossia familiare, dove si ritrova un gene mutato ed una AS, ossia amiloidosi senile, causata quindi da processi catabolici involutivi.

Amiloidosi ereditaria: questa forma riconosciuta da mutazione genetica può essere a sua volta divisa in una forma neuropatica o non neuropatica.

Amiloidosi portoghese

Amiloidosi tipo Ostertag: causata da patologia renale cronica familiare e geneticamente evidente.

Amiloidosi tipo finlandese: in questa particolare forma clinica essenzialmente oftalmica si osserva una distrofia lattiginosa corneale di tipo 2.

Amiloidosi in parenchimi: sono queste forme ancora in fase di studio riguardano parenchimi importanti, quali quello cardiaco e quello bronco polmonare.

Le forme di amiloidosi dove l’accumulo pericellulare coinvolgono questi due parenchimi, sono causa di gravissime patologie e oggi l’attenzione è notevolmente concentrata sugli aspetti biochimici, bioistologici e metabolici, soprattutto perché si conoscono oltre 100 forme di mutazioni genetiche, strettamente legate anche ad alterazioni della risposta immunologica, sistemica e locale. In questi casi è proprio l’incremento della TTR, che può essere la causa dell’accumulo di amiloide e questo si è visto soprattutto in forme genetiche dominanti, geneticamente trasmissibili, quali ad esempio:

La SSA (senile systemic amyloidosis), dove l’amiloidosi senile è sistemica e si presenta come forma poco aggressiva, ma che purtroppo interessa circa il 25% della popolazione superiore agli 80 anni. Segue ma non in ordine di gravità, la FAP (familial amyloid polyneuropathy), che si manifesta come polineuropatia amiloidea a carattere familiare. Infine la FAC (familial amyloid cardiomyopathy), meglio nota come

cardiomiopatia amiloidotica familiare.

L’accumulo di sostanza amiloidea è stato riscontrato in forme extraparenchimali come ad esempio nella sindrome del tunnel carpale.

Uno studio del 20184, condotto su pazienti operati di sindrome del tunnel carpale, ha riscontrato in una percentuale superiore al 10%, un accumulo di amiloide nell’area chirurgica ed una concomitante miocardiopatia su base amiloidea.

Questo studio al quale rimando, ma da numerosi altri lavori di ricerca, è giusto partire, per poter approcciare il problema su base clinica, diagnostica e terapeutica.

La sindrome del tunnel carpale

Si definisce come sindrome del tunnel carpale, quella condizione clinica, nella quale per effetto di una compressione (minima, parziale o totale) sul nervo mediano al carpo, si manifestano sintomi assimilabili ad una neuropatia periferica (secondaria).

Sono diverse le sue espressioni cliniche e diverse inoltre le percezioni soggettive, tutte relative all’ambito neurologico periferico e che rientrano nel disturbo di conduzione nervosa.

Il tunnel carpale è una formazione anatomica che risulta assimilabile ad una forma ovale, dove tre delle parti sono costituite da tessuto osseo non compressibile, mentre la quarta area che chiude il tunnel è costituita da tessuto molle ligamentoso elastico. Le tre “pareti” ossee sono formate dalla congiunzione delle primarie ossa del carpo: l’unicnato, il capitato, il trapezoide ed il trapezio, mentre la parte molle legamentosa è formata dal legamento trasverso del carpo.

Questo tunnel è attraversato da tutti i tendini flessori delle dita, dalla loro guaina che li accompagna, da formazioni arteriose, venose e linfatiche e dal nervo mediano, come ben visibile nella sezione anatomica trasversale, tratta dal Netter.

Inoltre l’interno del tunnel ed in particolare le sue pareti a contatto con le formazioni ossee ed articolari, è accompagnato da tessuto grasso.

4  Sperry, Brett W.; Reyes, Bryan A.; Ikram, Asad; Donnelly, Joseph P.; Phelan, Dermot; Jaber, Wael A.; Shapiro, David; Evans, Peter J.; Maschke, Steven; Kilpatrick, Scott E.; Tan, Carmela D.; Rodriguez, E. Rene; Monteiro, Cecilia; Tang, W.H. Wilson; Kelly, Jeffery W.; Seitz, William H.; Hanna, Mazen (2018). Tenosynovial and Cardiac Amyloidosis in Patients Undergoing Carpal Tunnel Release. Journal of the American College of Cardiology, 72(17), 2040–2050. doi:10.1016/j.jacc.2018.07.092

Sul piano clinico, la sindrome del tunnel carpale è molto diffusa ed è ad appannaggio delle femmine, manifestandosi principalmente tra i 30 ed i 50 anni. Si conoscono bene i fattori di rischio, individuati nel trauma unico, nel microtrauma reiterato, nell’artrite reumatoide, nel diabete mellito, nell’ipotiroidismo, acromegalia, non infrequente nella gravidanza, ma sempre più frequente l’associazione all’amiloidosi. Tuttavia, e questo è ancora un vulnus per la ricerca del trattamento, emergono le cause idiopatiche.

Sintomi primari sono il dolore, che può localizzarsi all’intera mano estendendosi a colte al polso, alle prime tre dita della mano. Concomita in maniera diversa ed a seconda del grado di compromissione del nervo, la sintomatologia parestesica, disestesica localizzata al lato palmare del pollice, indice e dito medio e metà radiale del dito anulare). Non infrequenti i casi di coinvolgimento dell’intera mano. Tipico il dolore notturno a volte urente, a volte profondo e sordo. Nei casi di ritardo diagnostico e di compressione eccessiva, si può manifestare l’ipotrofia dell’eminenza tenare e degli inter-metacarpali. La bilateralità è frequente. Molta della sintomatologia dipende dal grado di interessamento del nervo e questa condizione è relativa a fasi diverse che possono andare dalla iniziale irritazione alla compressione.

La diagnostica è agevole ed è clinica. Completare la diagnostica con rx ed emg, è tuttavia un passaggio importante, in particolare in quelle condizioni dove la lesione è già avanzata e prevede un trattamento non conservativo.

Il tunnel carpale può essere sede di stenosi anche per il deposito di amiloide e ciò è stato riscontrato in molti studi5.

Questi accumuli proteici, che sovente richiamano liquidi in concomitanza di metabolismi fragili, sarebbero alla base dell’espressione clinica, proprio per la loro presenza fisica e quindi compressiva occupante sazio, ma anche per un’attività di turbativa sull’ambiente, sul piano immunologico, andando così ad aggravare l’infiammazione. Il contatto tra proteine amiloidee e lo stesso perinevrio, sarebbe il primum movens per lo spostamento dei mediatori biochimici dell’infiammazione stessa e questa come sappiamo, è causa di edema locale con richiamo di liquidi e deficit secondario di drenaggio a livello linfatico.

Un simile meccanismo eziopatogenetico è alla base di quelle lombalgie, causate da stenosi dello speco. Una riduzione del calibro del canale spinale a livello lombare, causato da artrosi, spondilodiscoartrosi, protrusioni discali, ernie, ipertrofie del legamento giallo, spondilolistesi, si potrebbe aggravare in condizioni di deposito di amiloide e ciò è stato riscontrato in diversi studi6. Da numerosi studi emerge il dato che in oltre il 45% di pazienti anziani operato di stenosi dello speco vertebrale lombare, si è rinvenuto materiale amiloideo.

Ma l’amiloide non sarebbe responsabile della patogenesi e dell’aggravamento di sindromi neurologiche e ortopediche come il tunnel carpale e la stenosi dello speco, ma anche di rottura del capo lungo del bicipite brachiale nel 33% dei casi.

Il reperimento di depositi di amiloide, istologicamente visibile in colorazione istologica con rosso Congo, è stato inoltre reperito in lesioni legamentose del ginocchio, nelle lesioni della cuffia dei rotatori di spalla, in numerose tendiniti, ponendo ancora di più in evidenza la relazione tra ATTR e patologie dell’apparato muscolo tendineo e osteo articolari.

E se per un verso questa relazione appare sempre più evidente, dobbiamo ritenere fondamentale, in caso di diagnostica corretta in tal senso, sospettare che questi accumuli proteici anomali di ATTR, possano essere forieri e precedere anche di 10 anni una diagnosi di miocardiopatia amiloidea (ATTR-CM).

In pazienti affetti da ATTR-CM e la sindrome del tunnel carpale, si ha una rispondenza di circa il 50%. E considerando che una sindrome da intrappolamento del mediano al carpo, può precedere di molti anni la diagnosi cardiaca, è necessario ribadire l’importanza di una diagnostica corretta e precoce.

5 Francesco Marchi, Chiara Kessler, Daniela Distefano, Lodovico Terzi di Bergamo, Luca Fumagalli, Manuela Averaimo, Emanuele Crupi, Fabio Bergamini, Giorgia Melli, Georg Stussi, Davide Rossi, Claudio Gobbi, Paolo Ripellino, Emanuele Pravatà, Dominique E Kuhlen, Christoph Röcken, Pietro Scarone, Bernhard Gerber, Adalgisa Condoluci. Prevalence of amyloid in ligamentum flavum of patients with lumbar spinal stenosis. Amyloid. 2023 Dec;30(4):416-423. doi: 10.1080/13506129.2023.2230516. Epub 2023 Jul 11.

6 Nicole Cyrille-Superville. Analysis of lumbar spine stenosis for identification of amyloid. PMID: 36370426 DOI: 10.1111/jgs.18092, Am Geriatr Soc. 2022 Dec;70(12):3356-3358. doi: 10.1111/jgs.18092. Epub 2022 Nov 12.